In der fünften Staffel steht Supergirl neuen und alten Bedrohungen gegenüber. National City wird in den Bann der süchtig machenden Virtual-Reality-Technologien gezogen, die von der charmanten, aber geheimnisvollen neuen Besitzerin von CatCo, Andrea Rojas, entwickelt wurden. Während Kara die Macht der Presse nutzt, um zu versuchen, diese Gefahr aufzudecken, muss sie sich mit Herausforderungen auseinandersetzen, die ihr von dem rivalisierenden Reporter William Dey, dem abtrünnigen Martian Malefic J'onzz, einer schattenhaften Organisation namens Leviathan und der schockierenden Rückkehr von Lex Luthor gestellt werden, der zusätzlich zu seinem Plan der Weltherrschaft versucht, die Seele von Supergirls bester Freundin (und seiner Schwester) Lena zu beanspruchen. Kann Supergirl die Welt noch einmal retten, während die Menschheit sich in der Technologie verliert?