Als Chuck Bartowski eine E-Mail öffnet, die unterschwellig mit Regierungsgeheimnissen verschlüsselt ist, lädt er unwissentlich einen ganzen Server mit sensiblen Daten in sein Gehirn. Nun liegt das Schicksal der Welt in den unwahrscheinlichen Händen eines Mannes, der in einem Buy More Elektronikladen arbeitet. Anstatt Computerviren zu bekämpfen, muss er sich nun mit Attentätern und internationalen Terroristen auseinandersetzen. Da die wertvollsten Geheimnisse der Regierung in Chucks Kopf sind, übernimmt Major John Casey von der National Security Agency die Verantwortung, ihn zu schützen. Seine Partnerin ist die Top-Agentin der CIA - und Chucks erstes Date seit Jahren - Sarah Walker. Sie werden versuchen, ihn zu schützen, indem sie seinen Taschenprotektor gegen eine kugelsichere Weste eintauschen. Ebenfalls in den Hauptrollen sind Joshua Gomez als Morgan Grimes, Chucks bester Kumpel, und Sarah Lancaster als Chucks stets unterstützende Schwester Ellie.