Im ewigen Kampf zwischen Katzen und Hunden hat eine verrückte Katze die Dinge eine Pfote zu weit getrieben. Die ehemalige Elite-Agentin Kitty Galore ist abtrünnig geworden und plant, ein teuflisches Gerät zu entfesseln, mit dem sie nicht nur ihre hündischen Feinde zur Strecke bringen, sondern auch ihre ehemaligen Kitty-Kameraden zur Strecke bringen und die Welt zu ihrem Kratzbaum machen will.

Angesichts dieser schrecklichen Bedrohung müssen Katzen und Hunde zum ersten Mal zusammenarbeiten, um sich und ihre geliebten Menschen vor der globalen Katzenkatastrophe zu retten. In diesem fantastisch lustigen Abenteuer sind die Sprecher Christina Applegate, Michael Clarke Duncan, Neil Patrick Harris, Sean Hayes, James Marsden, Bette Midler und Nick Nolte zu hören, sowie Chris O'Donnell und Jack McBrayer.