Swamp Thing folgt Dr. Abby Arcane untersucht in einer Kleinstadt in Louisiana einen scheinbar tödlichen Virus, der aus dem Sumpf stammt, entdeckt aber bald, dass der Sumpf mystische und schreckliche Geheimnisse birgt. Als eine mysteriöse Kreatur aus dem düsteren Sumpf auftaucht, sieht sie sich den Albträumen einer übernatürlichen Welt gegenüber, in der niemand sicher ist.