Basierend auf dem erfolgreichen Survival-Horror-Videospiel von CAPCOM, Dead Rising: Watchtower findet während eines großflächigen Zombie-Ausbruchs statt. Als ein von der Regierung vorgeschriebener Impfstoff die Ausbreitung der Infektion nicht stoppen kann, müssen die vier Hauptdarsteller der Infektion entgehen und gleichzeitig der Ursache der Epidemie auf die Spur kommen, wobei alle Zeichen auf eine Verschwörung der Regierung hindeuten. Politik, öffentliche Paranoia und Medienberichterstattung spielen eine wichtige Rolle in der Erzählung der Geschichte.