Leonard und Sheldon sind brillante Physiker - Genies im Labor, aber sozial herausgefordert überall sonst. Da taucht die hübsche, smarte Nachbarin Penny auf, die ihnen einiges über das Leben beibringen will. Trotz ihrer immer wiederkehrenden Beziehung in der Vergangenheit, glaubt Leonard, dass er die wahre Liebe zu Penny gefunden hat und sie haben sich schließlich verlobt. Sogar Sheldon hat eine weibliche Begleitung gefunden, indem er ein "Beziehungsabkommen" mit der Neurobiologin Amy Farrah Fowler eingegangen ist. In ihrer Freizeit genießen Leonard und Sheldon weiterhin häufige Ausflüge in den Comic-Laden und Fantasie-Rollenspiele mit ihrem immer größer werdenden Universum von Freunden, darunter die Wissenschaftler-Kollegen Koothrappali, Wolowitz und Wolowitz' liebenswerte Mikrobiologin Bernadette.